在減肥餓得咕咕叫的時候，你是不是想：“啊，現在我的身體正在消耗肚子上的肥肉！” 這樣的想法聽起來美好，但你知道嗎？身體在面對饑餓時，并不是簡單地切換到“燃燒脂肪模式”，而是在細胞層面進行著復雜且精密的能量調控。

最近，網絡上熱議的“生酮飲食”、“間歇性斷食”等減肥方式吸引了無數人的關注。這些方法的核心在于改變體內能量來源，從主要依賴葡萄糖轉向使用其他能源物質，例如脂肪酸或氨基酸。這不禁讓人思考，在微觀世界里，我們的細胞是如何響應這種轉變并維持生命活動的？

今天要介紹的研究，正是圍繞這個話題展開。近日，來自廈門大學的研究團隊研究了AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 在體內碳代謝適應中的作用。他們發(fā)現，在短時間內（2小時）挨餓時，身體會優(yōu)先利用谷氨酰胺等非脂肪能源物質；而在較長時間饑餓下，不僅脂肪酸氧化會逐漸增強，還可能動用易變性蛋白質來補充能量需求。

當我們享受一頓美味佳肴時，身體就會像一位精明的財務經理，將食物中的卡路里和糖分巧妙地儲存起來。糖是身體的主要能量來源，它被轉化為肝糖原儲存在肝臟中，或者以脂肪的形式藏匿在身體各處。因此，當我們禁食或長時間未進食時，這些儲備就像是“緊急基金”，身體會釋放儲存的葡萄糖來提供能量，確保日常活動不受影響。

許多生理條件，包括禁食，都會導致血糖水平下降，這是因為儲存的碳水化合物迅速被消耗殆盡。為了維持能量平衡，身體必須進行營養(yǎng)適應，而AMPK（AMP激活的蛋白激酶）在此過程中扮演著核心角色。

AMPK不僅是一個敏銳的能量傳感器，能夠通過檢測AMP和ADP水平的變化來調節(jié)能量狀態(tài)，它對血糖水平的下降也特別敏感。AMPK通過磷酸化多個靶標來刺激分解代謝（如燃燒脂肪）并抑制合成代謝（如制造新的脂肪），從而促進ATP的生成并減少其消耗。然而，關于替代能源利用順序的具體機制，科學家們仍在探索之中。

在這項研究中，研究人員首先探索了在葡萄糖供應不足的情況下，細胞如何調整其能源選擇，特別關注谷氨酰胺和脂肪酸這兩種替代碳源的利用情況。為了深入理解這一過程，他們設計了一組精巧的實驗，使用棕櫚酸（一種脂肪酸）和谷氨酰胺分別標記小鼠胚胎成纖維細胞（MEF），以追蹤這兩種物質在饑餓狀態(tài)下的代謝路徑。

實驗結果顯示，在低糖條件下，谷氨酰胺分解的增強明顯早于脂肪酸氧化（FAO）的增加。具體而言，早在處理開始后的2小時內，研究人員就觀察到谷氨酰胺利用率顯著上升，而棕櫚酸的利用率則相對滯后。更令人驚訝的是，盡管碳源從葡萄糖轉向了谷氨酰胺，但TCA循環(huán)中間體的總水平并未發(fā)生顯著變化。這表明，在面對葡萄糖短缺時，細胞迅速調整其代謝策略，優(yōu)先利用谷氨酰胺來維持能量供應，而不是立即轉向脂肪酸。

與同位素標記實驗的結果一致，研究人員觀察到，在葡萄糖饑餓僅2小時后的小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）以及饑餓8小時后的小鼠骨骼肌組織中，氧消耗率（OCR）出現了顯著且快速的增加。這一現象再次強有力地證明了谷氨酰胺在低糖條件下的優(yōu)先利用，是它而非脂肪酸，成為了提高OCR的關鍵因素。這表明，當葡萄糖供應不足時，谷氨酰胺作為線粒體分解代謝的主要碳源，迅速接替了葡萄糖的角色，確保能量供給不中斷。

為了深入理解AMPK如何促進低糖條件下谷氨酰胺的利用，研究人員進一步展開了探索。他們發(fā)現，AMPK不僅減少了葡萄糖饑餓MEF中純線粒體的數量（這是由于線粒體與內質網ER或線粒體相關膜MAM結合增加所致），還激活了一種新型底物PDZD8。PDZD8通過溶酶體葡萄糖感應途徑被激活，并在T527位點接受AMPK的磷酸化修飾。這種磷酸化事件解除了PDZD8的分子內抑制，使其能夠與谷氨酰胺代謝關鍵酶GLS1相互作用，從而促進了谷氨酰胺的分解，早于脂肪酸的氧化利用。

接下來，研究人員使用半透化分析系統(tǒng)，發(fā)現在缺乏葡萄糖的情況下，GLS1的活性顯著增強。有趣的是，GLS1似乎始終處于底物不飽和的狀態(tài)，這意味著它隨時準備處理更多的谷氨酰胺。這一特性與PDZD8促進谷氨酰胺分解代謝的結果高度一致。PDZD8通過直接相互作用提升GLS1的活性，使得谷氨酰胺能夠在低糖條件下更有效地被利用，彌補葡萄糖的短缺，維持細胞的能量穩(wěn)態(tài)。

此外，研究人員發(fā)現，谷氨酰胺分解對于LPS（脂多糖）處理后的細胞因子分泌至關重要。LPS可以導致血糖水平迅速下降，嚴重時甚至危及生命。例如，腹膜內注射10 mg/kg LPS的小鼠，在48小時內有超過60%的死亡，血糖水平在給藥后3小時內降至5 mM以下。然而，AMPK作為一種強效的促炎反應抑制劑，其激活可以在LPS治療前提供額外保護，增強GLS1抑制劑對LPS誘導死亡的防護效果。

小結

本研究揭示了一個重要的細胞機制——AMPK-PDZD8-GLS1軸，它在低血糖條件下扮演著維持能量平衡的關鍵角色。當身體暫時缺乏葡萄糖時，這個機制會啟動，優(yōu)先使用谷氨酰胺作為替代能源，確保細胞有足夠的能量繼續(xù)正常運作。具體來說，AMPK激活后能增強PDZD8與GLS1之間的協作，加速谷氨酰胺的分解，不僅彌補了葡萄糖供應的不足，還可能觸發(fā)其他生物功能，例如促進免疫反應。

用更通俗的話來說，當你開始短暫斷食或減少進食時，你的身體并不會立刻轉向燃燒脂肪；相反，它會選擇悄悄消耗體內的谷氨酰胺來提供所需能量。只有當饑餓時間延長（超過8小時或更久），身體才會逐漸開始利用脂肪儲備，并且在極端情況下動用一些容易變性的蛋白質來補充能量需求。

這項發(fā)現加深了我們對體內能量管理系統(tǒng)的理解，希望隨著科學家們不斷探索這一復雜的代謝網絡，我們有望開發(fā)出更好的方法來應對肥胖、糖尿病等代謝性疾病。